[BFS – Depara] TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC – NGUYÊN NHÂN VÀ XU HƯỚNG ĐIỀU TRỊ

Tổn thương gan do thuốc là khái niệm chung chỉ những ảnh hưởng đến gan bởi thuốc tân dược, thực phẩm chức năng, thuốc có nguồn gốc từ thực vật. Ảnh hưởng đến gan được xác định thông qua các xét nghiệm đánh giá chức năng gan hoặc dấu hiệu lâm sàng suy giảm chức năng gan. Tỷ lệ tổn thương gan do thuốc khoảng 10-15/ 10000-100000 người dùng thuốc hàng năm ở Mỹ. Bên cạnh đó, thuốc là nguyên nhân gây ra hơn 50% trường hợp suy gan cấp.

TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc – drug-induced hepatotoxicity)được gây ra do thuốc (thuốc kê đơn hoặc OTC), các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic) dẫn tới bất thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gan không giải thích được bằng các nguyên nhân khác.

Có 2 loại DILI:

  • DILI nội tại là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ như paracetamol );
  • DILI đặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

Thông thường, rất khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc được lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILI đặc ứng. Tỷ lệ mắc DILI hàng năm được ước tính khoảng 10 đến 15 trong 10.000đến 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn. Theo đó, mỗi năm có khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI,gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và gia tăng chi phí y tế.

Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãi các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Trong 2000 trường hợp suy gan cấp (acute liver failure – ALF) ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với 37% số ca liên quan đến paracetamol và 13%số ca do các phản ứng có hại đặc ứng của thuốc.

NHỮNG LOẠI THUỐC LIÊN QUAN

Trên 60% trường hợp DILI liên quan đến kháng sinh và thuốc chống động kinh. Các hướng dẫn lâm sàng về DILI đặc ứng của Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology-ACG)đã xác định các thuốc phổ biến nhất và được mô tả chi tiết liên quan đến DILI cũng như loại tổn thương gan (bảng 1).

 Bảng 1: Các thuốc và nhóm thuốc liên quan đến DILI và loại tổn thương gan

Thuốc/nhóm thuốcLoại tổn thương gan
AlopurinolTế bào gan hoặc hỗn hợp (kết hợp của viêm gan hoại tử tế bào và viêm gan ứ mật), thường kèm các biểu hiện dị ứng – miễn dịcha
AmiodaronTế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật
Amoxicilin-clavulanatỨ mật; có thể tế bào gan
Các steroid tăng đồng hóaỨ mật; có thể liên quan đến các tạp chất có mặt trong các sản phẩm thuốc kích thích
Các androgen chứa khung steroidỨ mật; có thể có các nang máu trong gan, tăng sản nốt tái tạo, hoặc ung thư biểu mô tế bào gan
Thuốc kháng yếu tố hoại tử khối u (TNF)Tế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn
AzathioprinỨ mật hoặc tế bào gan; có thể kèm tăng áp lực tĩnh mạch cửa
CarbamazepinTế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng – miễn dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a
FlavocoxidHỗnhợp, tế bào gan, hoặc ứ mật
Các fluoroquinolonỨ mật, tế bào gan, hoặc hỗn hợp
Chiết xuất trà xanhTế bào gan
Thuốc gây mê dạng hítTế bào gan; có thể có các biểu hiện dị ứng – miễn dịcha
Interferon-alphaTế bào gan; giống viêm gan tự miễn
Interferon-betaTế bào gan
IsonizidTế bào gan cấp tính; giống viêm gan virus cấp
LamotriginTế bào gan, thường kèm các biểu hiện dị ứng – miễn dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a
Các macrolidTế bào gan; có thể ứ mật
Methotrexat đường uốngGan nhiễm mỡ, xơ gan
MinocyclinTế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn
NitrofurantoinCấp tính: tế bào gan; mạn tính: hầu hết tế bào gan, nhưng có thể giống viêm gan tự miễn
Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID)Tế bào gan
PhenytoinTế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng – miễn dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a
Các chất ức chế bơm proton (PPI)Tế bào gan, nhưng hiếm gặp
Các alkaloid pyrrolizidinHội chứng tắc mạch xoang/tắc tĩnh mạch
SulfasalazinHỗnhợp, tế bào gan, hoặc ứ mật; có thể có các biểu hiện dị ứng – miễn dịcha
Sulfamethoxazol – trimethoprim (cotrimoxazol)Ứ mật; có thể tế bào gan, và/hoặc có liên quan đến các biểu hiện dị ứng – miễn dịcha
Acid valproicTăng ammoniac máu, tế bào gan, hội chứng tương tự hội chứngReye
Ghi chú: aCác biểu hiện của dị ứng – miễn dịch bao gồm sốt, nổi mẩn và tăng bạch cầu ái toan.

NGUYÊN NHÂN GÂY RA TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

DILI được chẩn đoán theo phương pháp loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin về bệnh sử, bao gồm các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ định. Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu rối loạn chức năng gan không được coi là nghiêm trọng do gan thường xuyên thích nghi và trở nên dung nạp với thuốc. Để thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với thuốc (ví dụ khi sử dụng các thuốc hạ lipid máu nhóm statin) dẫn đến bình thường hóa hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến hành đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng, cần xây dựng một khung thời gian chính xác liên quan đến việc sử dụng các thuốc và thời gian khởi phát cũng như diễn biến của các bất thường liên quan đến các chỉ số xét nghiệm chức năng gan. Mặc dù thời gian khởi phát các dấu hiệu và triệu chứng của DILI có thể dao động, đa số các trường hợp đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi nhiễm với thuốc.

Các tình trạng bệnh khác cũng cần được cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan virus (viêm gan virus A, B, C và có thể cả viêm gan virus E) và các tình trạng nhiễm virus khác (cytomegalovirus, Epstein-Barr hoặc Herpessimplex), viêm gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn chuyển hóa đồng). Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này thường không hướng đến chẩn đoán xác định DILI. DILI tắc mật cần thời gian hồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan. ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và bilirubin huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.

Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong các tiêu chí sau: ALT tăng ≥5 lần ULN (giới hạn bình thường trên); ALP tăng ≥2 lần ULN; và ALT tăng ≥3 lần ULN kèm theobilirubin tăng >2 lần ULN. Giá trị R được sử dụng để xác định loại tổn thương gan:R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN). R≥5 phản ánh tổn thương tế bào gan; R <2 tương ứng với tổn thương tắc mật;trong khi 2< R <5 thể hiện tổn thương tế bào gan và tắc mật hỗn hợp. Cần lưu ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổiđối với cùng một thuốc.

Mặc dù tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DILI đặc ứng hiện chủ yếu dựa vào sự đồng thuận ý kiến của các chuyên gia, có thể sử dụng một số công cụ hỗ trợ trong việc đánh giá như thang RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assesment Method), được phát triển bởi Hội đồng các tổ chức quốc tế về khoa học y học (CIOMS) hoặc thang đánh giá M&V (Maria and Victorino). Dựa trên số điểm được tính theo thang RUCAM, khả năng biến cố gây ra do thuốc được phân loại như sau: <0,loại trừ nguyên nhân do thuốc; 1-2, ít có khả năng; 3-5, có thể; 6-8, có khả năng; và >8, có khả năng cao. Thang RUCAM được sử dụng rộng rãi bởi các nhà lâm sàng, các công ty Dược và các cơ quan quản lý để đánh giá nguy cơ DILI.

ĐIỀU TRỊ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

Điểm quan trọng nhất để kiểm soát DILI là loại bỏ tác nhân gây bệnh sớm nhất có thể. Mặc dù chưa được chứng minh, sự ngừng thuốc nhanh chóng được cho rằng có thể giảm thiểu tiến triển thành suy gan cấp.

Corticoisteroid có hiệu quả trong trường hợp viêm gan do rượu và viêm gan tự miễn, tuy nhiên chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với DILI. Tuy vậy, các thuốc này vẫn được khuyến cáo trong xử trí viêm gan tương tự cơ chế tự miễn do thuốc bao gồm ngừng thuốc và sử dụng corticoisteroid. Liệu pháp corticosteroid cũng có thể được cân nhắc nếu các kết quả xét nghiệm bất thường không hồi phục sau 6-8 tuần, đặc biệt nếu thuốc nghi ngờ có liên quan đến cơ chế miễn dịch của DILI.

N-acetylcystein (NAC) đã được sử dụng trong điều trị độc tính do paracetamol, nhưng vai trò của nó đã được mở rộng cả trong trường hợp DILI do nguyên nhân ngoài paracetamol. Theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng của ACG, NAC có thể được cân nhắc trên bệnh nhân người lớn có suy gan cấp giai đoạn sớm, nhưng không được khuyến cáo trên trẻ em có DILI nặng do tỷ lệ sống thấp hơn ở bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamol. Tổng quan dựa trên dữ liệu được công bố từ năm 2003 đến 2012 cho thấy NAC có hiệu quả cho bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamol có hôn mê độ I và độ II, đồng thời không khuyến cáo việc sử dụng thuốc này thường quy. Một tổng quan hệ thống về sử dụng NAC trong DILI do nguyên nhân ngoài paracetamol hiện đang được thực hiện.

Để lại một bình luận

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

Developed by Tiepthitute
Chat với chúng tôi qua Zalo
Gọi ngay
Developed by Tiepthitute